ΑΝΑΡΤΗΣΗ ΤΟΥ JOURNAL OF INFECTION
ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΙΝΔΥΝΟ ΤΗΣ A.D.E.
ΜΕ ΤΑ ΕΜΒΟΛΙΑ ΤΟΥ ΚΟΡΟΝΟΪΟΥ :
ΜΕΤΑΦΡΑΣΗ :
Εικ. 1 Τα αντισώματα που ενισχύουν τη μόλυνση αναγνωρίζουν το NTD των παραλλαγών Delta. Α. Μοριακό μοντέλο του τριμερούς ακίδας Delta B.1.617.1 όπως φαίνεται από την επιφάνεια του κυττάρου ξενιστή (αλυσίδες Α, Β και C σε κυανό, κίτρινο και μωβ, αντίστοιχα), με υποδεικνύονται τα NTD και RBD κάθε αλυσίδας. Το αντίσωμα 1052 είναι πράσινο. Β. Τριμερές ακίδας με την υπομονάδα Β συνδεδεμένη σε λιπιδική σχεδία (με 6 μόρια γαγγλιοσίδης GM1). Γ. Τριμοριακό σύμπλεγμα [ακίδα-αντίσωμα-σχεδία]. Δ. Εστιάστε στο σύμπλεγμα NTD-αντισώματος που είναι συνδεδεμένο με τη λιπιδική σχεδία. Ε. Δευτερεύουσες δομές του NTD (κίτρινο) και του αντισώματος (πράσινο) που συνδέονται με γαγγλιοσίδες λιπιδικής σχεδίας. ΣΤ. Το αντίσωμα 1052 σφίγγει το NTD και την άκρη της λιπιδικής σχεδίας.
ΟΛΟΚΛΗΡΟ ΤΟ ΑΡΘΡΟ :
Η εξαρτώμενη από αντισώματα ενίσχυση (ADE) της λοίμωξης αποτελεί ανησυχία για την ασφάλεια για τις στρατηγικές εμβολίων. Σε μια πρόσφατη δημοσίευση, οι Li et al. (Cell 184:4203–4219, 2021) έχουν αναφέρει ότι τα αντισώματα ενίσχυσης της μόλυνσης που κατευθύνονται κατά του Ν-τερματικού τομέα (NTD) της πρωτεΐνης ακίδας SARS-CoV-2 διευκολύνουν τη μόλυνση από τον ιό in vitro, αλλά όχι in vivo. Ωστόσο, αυτή η μελέτη πραγματοποιήθηκε με το αρχικό στέλεχος Wuhan/D614G. Δεδομένου ότι η πανδημία Covid-19 κυριαρχείται πλέον με παραλλαγές Delta, αναλύσαμε την αλληλεπίδραση των διευκολυντικών αντισωμάτων με το NTD αυτών των παραλλαγών. Χρησιμοποιώντας προσεγγίσεις μοριακής μοντελοποίησης, δείχνουμε ότι τα ενισχυτικά αντισώματα έχουν υψηλότερη συγγένεια για τις παραλλαγές Delta από ό,τι για τα NTDs Wuhan/D614G. Δείχνουμε ότι τα ενισχυτικά αντισώματα ενισχύουν τη δέσμευση του τριμερούς ακίδας στη μεμβράνη του κυττάρου ξενιστή συσφίγγοντας το NTD σε μικροτομείς λιπιδικής σχεδίας. Αυτός ο σταθεροποιητικός μηχανισμός μπορεί να διευκολύνει τη διαμορφωτική αλλαγή που προκαλεί την αποκάλυψη της περιοχής δέσμευσης υποδοχέα. Καθώς το NTD στοχεύεται επίσης από εξουδετερωτικά αντισώματα, τα δεδομένα μας υποδηλώνουν ότι η ισορροπία μεταξύ εξουδετερωτικών και διευκολυντικών αντισωμάτων σε εμβολιασμένα άτομα είναι υπέρ της εξουδετέρωσης για το αρχικό στέλεχος Wuhan/D614G. Ωστόσο, στην περίπτωση της παραλλαγής Delta, τα εξουδετερωτικά αντισώματα έχουν μειωμένη συγγένεια για την πρωτεΐνη ακίδας, ενώ τα διευκολυντικά αντισώματα εμφανίζουν εντυπωσιακά αυξημένη συγγένεια. Έτσι, η ADE μπορεί να προκαλεί ανησυχία για άτομα που λαμβάνουν εμβόλια με βάση την αρχική αλληλουχία ακίδων του στελέχους Wuhan (είτε mRNA είτε ιικοί φορείς). Υπό αυτές τις συνθήκες, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη τα εμβόλια δεύτερης γενιάς με σκευάσματα πρωτεΐνης ακίδας που δεν έχουν δομικά διατηρημένους επίτοπους που σχετίζονται με το ADE.
Ο στόχος της παρούσας μελέτης ήταν να αξιολογήσει την αναγνώριση των παραλλαγών δέλτα του SARS-CoV-2 από αντισώματα ενίσχυσης της μόλυνσης που στρέφονται κατά του NTD. Το αντίσωμα που μελετήθηκε είναι 1052 (αρχείο pdb #7LAB) το οποίο έχει απομονωθεί από συμπτωματικό ασθενή Covid-191Το Οι προσομοιώσεις μοριακής μοντελοποίησης πραγματοποιήθηκαν όπως περιγράφηκε προηγουμένως2Το Δύο παραλλαγές Delta που κυκλοφορούν αυτή τη στιγμή διερευνήθηκαν, με τα ακόλουθα πρότυπα μεταλλάξεων στο NTD:
- G142D/E154K (B.1.617.1)
- T19R/E156G/del157/del158/A222V (B.1.617.2)
Κάθε πρότυπο μετάλλαξης εισήχθη στο αρχικό στέλεχος Wuhan/D614G, υποβλήθηκε σε ελαχιστοποίηση ενέργειας και στη συνέχεια δοκιμάστηκε για δέσμευση αντισωμάτων. Η ενέργεια αλληλεπίδρασης (ΔG) του αρχείου pdb αναφοράς #7LAB (στέλεχος Wuhan/D614G) στην περιοχή NTD υπολογίστηκε σε −229 kJ/mol −1 . Στην περίπτωση των παραλλαγών Delta, η ενέργεια αλληλεπίδρασης αυξήθηκε σε −272 kJ.mol −1 (B.1.617.1) και −246 kJ.mol −1 (B.1.617.2). Έτσι, αυτά τα αντισώματα που ενισχύουν τη μόλυνση όχι μόνο εξακολουθούν να αναγνωρίζουν παραλλαγές Delta, αλλά παρουσιάζουν ακόμη και υψηλότερη συγγένεια για αυτές τις παραλλαγές από ό,τι για το αρχικό στέλεχος SARS-CoV-2.
Η συνολική δομή της τριμερικής ακίδας της παραλλαγής B.1.617.1 στην όψη προς την κυψέλη φαίνεται στο Σχ. 1 Α . Όπως αναμενόταν, το διευκολυντικό αντίσωμα που είναι δεσμευμένο στο NTD (με πράσινο χρώμα) βρίσκεται πίσω από την επιφάνεια επαφής έτσι ώστε να μην παρεμβαίνει στη σύνδεση ιού-κυττάρου. Πράγματι, ένα προσχηματισμένο σύμπλοκο αντισώματος-NTD θα μπορούσε να συνδεθεί τέλεια στη μεμβράνη του κυττάρου ξενιστή. Η αλληλεπίδραση μεταξύ του NTD και μιας λιπιδικής σχεδίας φαίνεται στο Σχ. 1 Β , και ένα ολόκληρο σύμπλεγμα σχεδίας-ακίδας-αντισώματος στο Σχ. 1 Γ . Είναι ενδιαφέρον ότι ένα μικρό μέρος του αντισώματος βρέθηκε να αλληλεπιδρά με τη λιπιδική σχεδία, όπως απεικονίζεται περαιτέρω στα Σχ. 1 Δ-Ε. Πιο συγκεκριμένα, δύο διακριτοί βρόχοι της βαριάς αλυσίδας του αντισώματος που περιλαμβάνει τα υπολείμματα αμινοξέων 28-31 και 72-74, σταθεροποιούν το σύμπλεγμα μέσω μιας άμεσης αλληλεπίδρασης με την άκρη της σχεδίας ( Εικ. 1 F ). Συνολικά, η ενέργεια αλληλεπίδρασης του συμπλέγματος NTD-raft αυξήθηκε από -399 kJ.mol -1 απουσία του αντισώματος σε -457 kJ.mol -1 με το αντίσωμα. Συσφίγγοντας το NTD και τη λιπιδική σχεδία, το αντίσωμα ενισχύει τη σύνδεση της πρωτεΐνης ακίδας στην κυτταρική επιφάνεια και έτσι διευκολύνει τη διαμορφωτική αλλαγή του RBD που είναι το επόμενο βήμα της διαδικασίας μόλυνσης από τον ιό.2Το
Αυτή η έννοια της διπλής αναγνώρισης NTD-σχεδίων από ένα αντίσωμα που ενισχύει τη μόλυνση μπορεί να αντιπροσωπεύει έναν νέο τύπο ADE που θα μπορούσε να λειτουργήσει με άλλους ιούς. Παρεμπιπτόντως, τα δεδομένα μας παρέχουν μια μηχανιστική εξήγηση της ανεξάρτητης από FcR ενίσχυσης της λοίμωξης που προκαλείται από αντισώματα αντι-NTD1Το Το μοντέλο που προτείνουμε, το οποίο συνδέει για πρώτη φορά λιπιδικές σχεδίες με ADE του SARS-CoV-2, είναι σύμφωνο με προηγούμενα δεδομένα που δείχνουν ότι απαιτούνται ανέπαφες σχεδίες λιπιδίων για την ADE μόλυνσης από τον ιό του δάγκειου πυρετού3Το
Εξουδετερωτικά αντισώματα που στρέφονται κατά του NTD έχουν επίσης ανιχνευθεί σε ασθενείς με Covid-194, 5Το Το αντίσωμα 4Α8 είναι ένας κύριος αντιπρόσωπος τέτοιων αντισωμάτων5Το Ο επίτοπος που αναγνωρίζεται από αυτό το αντίσωμα στην επίπεδη επιφάνεια NTD επηρεάζεται δραματικά στο NTD των παραλλαγών Delta2, υποδηλώνοντας σημαντική απώλεια δραστηριότητας σε εμβολιασμένα άτομα που εκτέθηκαν σε παραλλαγές Delta. Γενικότερα, μπορεί εύλογα να υποτεθεί ότι η ισορροπία μεταξύ εξουδετερωτικών και διευκολυντικών αντισωμάτων μπορεί να διαφέρει πολύ ανάλογα με το στέλεχος του ιού
Τα τρέχοντα εμβόλια Covid-19 (είτε mRNA είτε ιικοί φορείς) βασίζονται στην αρχική αλληλουχία ακίδων της Γουχάν. Εφόσον τα εξουδετερωτικά αντισώματα υπερκαλύπτουν τα διευκολυντικά αντισώματα, η ADE δεν προκαλεί ανησυχία. Ωστόσο, η εμφάνιση παραλλαγών SARS-CoV-2 μπορεί να ανατρέψει τη ζυγαριά υπέρ της ενίσχυσης της μόλυνσης. Τα δομικά μας δεδομένα και τα δεδομένα μοντελοποίησης υποδηλώνουν ότι μπορεί πράγματι να ισχύει για τις παραλλαγές Delta.
Συμπερασματικά, η ADE μπορεί να εμφανιστεί σε άτομα που λαμβάνουν εμβόλια με βάση την αρχική αλληλουχία ακίδων του στελέχους Wuhan (είτε mRNA είτε ιικοί φορείς) και στη συνέχεια εκτίθενται σε μια παραλλαγή Delta. Αν και αυτός ο πιθανός κίνδυνος είχε προβλεφθεί έξυπνα πριν από τη μαζική χρήση των εμβολίων Covid-196, η ικανότητα των αντισωμάτων SARS-CoV-2 να μεσολαβούν στην ενίσχυση της μόλυνσης in vivo δεν έχει ποτέ επισήμως αποδειχθεί. Ωστόσο, αν και τα μέχρι τώρα αποτελέσματα ήταν μάλλον καθησυχαστικά1, από όσο γνωρίζουμε η ADE των παραλλαγών Delta δεν έχει αξιολογηθεί ειδικά. Δεδομένου ότι τα δεδομένα μας υποδεικνύουν ότι οι παραλλαγές Delta αναγνωρίζονται ιδιαίτερα καλά από αντισώματα ενίσχυσης της μόλυνσης που στοχεύουν το NTD, η πιθανότητα ADE θα πρέπει να διερευνηθεί περαιτέρω καθώς μπορεί να αντιπροσωπεύει πιθανό κίνδυνο για μαζικό εμβολιασμό κατά τη διάρκεια της τρέχουσας πανδημίας παραλλαγής Delta. Από αυτή την άποψη, εμβόλια δεύτερης γενιάς7 με σκευάσματα πρωτεΐνης ακίδας που δεν έχουν δομικά συντηρημένους επίτοπους που σχετίζονται με το ADE θα πρέπει να ληφθούν υπόψη.
ΣΤΗΝ ΑΡΧΙΚΗ ΤΟΥ ΠΡΩΤΟΤΥΠΗ ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΗ :
